—— 系统阐明膳食皂苷通过PI3K/Akt信号通路促进健康的分子机制，为功能性食品开发提供理论框架

◎ 论文基本信息 ◎

一、研究团队

本论文由我校食品药品学院罗金灿老师作为第一作者牵头完成，合作团队成员包括：

广州工商学院：罗金灿（共一第一）

北师香港浸会大学（UIC）：罗金海（共一第二）、雷沁怡、吴英姿、韩宾乘、徐宝军（通讯作者）

澳大利亚皇家墨尔本理工大学（RMIT University）：黄嫣怡（共一第三）

本研究主要依托广州工商学院食品药品学院及UIC实验平台，获得2025年佛山市科技局自筹经费项目（No. 2520001003270；该资助项目以我校为第一承担单位，罗金灿博士为项目主持人）及广东省教育厅高等教育"冲一流、补短板、强特色”专项（UICR0400015-24B、UICR0400016-24B）的资助支持。

图1 膳食皂苷通过PI3K/Akt信号通路双向调控促进健康的机制概览（来源：Graphic Abstract）。如图摘要所示，膳食皂苷作为“信号变阻器”，在代谢紊乱与神经退行性疾病中激活PI3K/Akt通路（促进葡萄糖摄取、抑制tau蛋白过度磷酸化、促进神经发生），在过度炎症与异常增殖状态下抑制该通路（阻断炎症小体激活、减轻组织损伤），实现情境依赖性的双向健康调控。

二、研究背景

皂苷是一类广泛存在于豆类、人参、山药、茶叶及海洋生物中的天然两亲性次生代谢物。因其独特的“肥皂样”发泡特性和多样的生物活性，皂苷在功能性食品与营养干预领域备受关注。PI3K/Akt信号通路是调控细胞存活、增殖、代谢与炎症的核心枢纽，其异常激活或抑制与糖尿病、肥胖、神经退行性疾病、急性器官损伤及衰老等密切相关。世界卫生组织（WHO）已将慢性代谢性疾病列为全球重大公共卫生挑战。

然而，既往研究多聚焦于皂苷在单一疾病模型中的单向调控效应，缺乏一个能够统摄其广谱功效的共性机制框架。本研究首次提出并系统论证：膳食皂苷如同精密的“信号变阻器”，能够依据机体病理情境对PI3K/Akt通路进行双向调控——在代谢应激或退行性状态下激活该通路以促进细胞存活与葡萄糖摄取，而在过度炎症或异常增殖状态下则抑制其过度活化以减轻组织损伤。这一机制框架为皂苷类功能性食品的开发提供了全新的理论支撑。

三、主要研究发现

3．1双向调控的统一机制框架：同一通路、两种方向、情境决定（节选）

PI3K/Akt信号通路的生物学效应具有高度情境依赖性——适度激活可促进细胞存活与代谢稳态，而过度激活则驱动炎症与异常增殖。本研究通过系统梳理膳食皂苷在九大疾病领域中的干预证据，首次揭示了一个清晰的规律：皂苷对PI3K/Akt通路的调控方向并非固定不变，而是精准地取决于机体的病理状态—

·在代谢紊乱（糖尿病、肥胖）和神经退行性疾病（阿尔茨海默病、抑郁症）中，皂苷激活该通路，恢复葡萄糖摄取、抑制tau蛋白过度磷酸化、促进海马神经发生；

·在过度炎症驱动的急性损伤（肺、肾、肠道）及衰老相关异常增殖（骨关节炎）中，皂苷则抑制该通路的过度活化，阻断炎症小体激活、减轻氧化应激与组织破坏。

这一“信号变阻器”式的调控模式，打破了以往“单一方向调控”的认知局限，为理解皂苷“多靶点、多功效”特性提供了统一的分子基础。

3．2构效关系图谱：为何同一通路可产生相反调控？（节选）

皂苷结构的微小差异如何决定其截然不同的调控方向？本研究系统建立了皂苷元骨架类型、糖链长度与糖基化位点同PI3K/Akt调控方向之间的清晰“结构-机制-活性”关联：

（1）苷元骨架决定方向性。原人参三醇型皂苷（如人参皂苷Rg1）因空间构型适配生长因子受体，通常激活PI3K/Akt通路；而原人参二醇型皂苷（如人参皂苷Rh2）因更强的疏水性，可破坏脂筏结构、阻止受体聚集，从而抑制该通路。

（2）糖链长度影响膜通透性与作用强度。多糖苷（如Rb1）膜通透性低，依赖肠道菌群脱糖基化后起效；单糖苷（如Rh2）脂溶性高，可直接穿透细胞膜与胞内激酶结合，调控能力更强。

（3）糖基化位点决定受体选择性。C-6位糖基化增强与神经营养因子受体的亲和力，偏向激活；C-3位糖基化则与代谢调控受体相关。

这一图谱为定向筛选、结构改造及合成生物学制备提供了分子设计依据。

3．3多疾病领域的系统验证

3．3．1 激活型调控：代谢恢复、神经保护、器官修复与能量代谢

在代谢应激、神经退行性变及组织损伤修复需求下，皂苷通过激活PI3K/Akt通路及其下游效应分子，恢复细胞稳态与生理功能。

抗糖尿病：人参皂苷Rg5、Rb2及黄芪甲苷通过激活IRS1/PI3K/Akt通路，促进GLUT4转位以加速葡萄糖摄取，同时磷酸化抑制GSK3β与FoxO1以促进糖原合成并抑制肝糖异生。临床研究（NCT01854164, ChiCTR2000034000）证实，人参皂苷制剂可显著降低空腹及餐后血糖、改善HOMA-IR指数。

抗肥胖：红豆皂苷、海参皂苷脂质体等通过激活PI3K/Akt/GSK3β/β-catenin信号轴，抑制脂肪生成关键转录因子PPARγ和C/EBPα的表达，减少脂质积累，同时改善线粒体功能与氧化应激。

图2皂苷通过激活PI3K/Akt通路改善代谢紊乱（抗糖尿病与抗肥胖）（来源：Fig. 1和2）。左图（2.A）为皂苷通过激活IRS1/PI3K/Akt/GLUT4通路改善胰岛素敏感性的机制（Fig. 1）；右图（2.B）为皂苷通过激活PI3K/Akt/GSK3β/β-catenin通路抑制脂肪生成的机制（Fig. 2）。

神经保护（抗阿尔茨海默病）：人参皂苷Rg1和Rd通过激活PI3K/Akt/GSK3β通路，促进GSK3β磷酸化失活，抑制tau蛋白过度磷酸化及神经纤维缠结形成；同时调控Bax/Bcl-2比值抑制神经元凋亡，改善突触可塑性。

抗抑郁：人参总皂苷、木通皂苷D通过激活PI3K/Akt/mTOR和BDNF-TrkB信号通路，促进海马神经干细胞增殖与分化，上调突触蛋白表达，恢复神经可塑性。

图3皂苷通过激活PI3K/Akt通路发挥神经保护与抗抑郁效应（来源：Fig. 3、Fig. 7）。左图（3.A）为皂苷通过激活PI3K/Akt/GSK3β通路抑制tau蛋白过度磷酸化与神经元凋亡的机制（Fig. 3）；右图（3.B）为皂苷通过激活PI3K/Akt/FOXO3/GSK3β通路促进海马神经发生与突触可塑性恢复的机制（Fig. 7）。

急性肾损伤保护：三七总皂苷（PNS）在顺铂诱导的急性肾损伤模型中，通过保护性激活PI3K/Akt下游的HIF-1α/BNIP3通路，抑制线粒体凋亡，增强肾细胞活力；柴胡皂苷则通过激活PI3K/Akt/Nrf2/HO-1轴增强抗氧化防御，减轻氧化应激与炎症反应。

抗疲劳：人参皂苷提取物及人参补气汤通过激活PI3K/Akt/mTOR和PI3K/Akt/Nrf2信号通路，提升骨骼肌与肝脏糖原储备，增强ATP酶活性，延长负重游泳至力竭时间；同时上调SOD、GSH-Px等抗氧化酶，降低血乳酸、BUN及MDA水平，加速运动后体能恢复。

抗衰老（肌肉萎缩）：牛膝皂苷通过激活PI3K/Akt/mTOR通路促进骨骼肌蛋白合成，上调Myogenin和MyoD表达，缓解废用性肌萎缩。

图4激活型调控下的器官保护与体能恢复（来源：Fig. 5、Fig. 8）。左图（4.A）为皂苷通过激活PI3K/Akt/Nrf2/HO-1通路保护急性肾损伤；右图（4.B）为皂苷通过激活PI3K/Akt/Nrf2通路增强糖原合成与抗氧化防御，缓解疲劳。

3．3．2 抑制型调控：抗炎、抗过度增殖与器官保护

在过度炎症与异常增殖状态下，皂苷通过抑制PI3K/Akt通路的过度活化或启动保护性分支，发挥抗炎与组织修复作用。

急性肺损伤改善：甘草次酸、薯蓣皂苷及人参皂苷Rh2通过抑制TLR4/MyD88/PI3K/Akt/mTOR和NF-κB信号通路，阻断NLRP3炎症小体激活与GSDMD介导的细胞焦亡，显著降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平。

抗衰老（骨关节炎）：三七总皂苷在骨关节炎软骨细胞中通过抑制PI3K/Akt/mTOR的过度活化，减少MMP-3/13表达，延缓胶原降解。同一通路在同一疾病的不同环节中呈现方向差异，恰恰体现了情境依赖性的精妙调控。

肠道损伤缓解：三七总皂苷、人参皂苷Rb1通过抑制PI3K/Akt/NF-κB过度活化，降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，减少肠上皮细胞凋亡，同时上调紧密连接蛋白ZO-1、occludin和claudin-1表达，修复肠道屏障完整性。

图5抑制型调控下的抗炎与抗异常增殖效应（来源：Fig. 4、Fig. 6、Fig. 9）。左上图（5.A）为皂苷通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路缓解急性肺损伤；右上图（5.B）为皂苷通过抑制PI3K/Akt/mTOR过度活化延缓骨关节炎软骨退化；下图（5.C）为皂苷通过抑制PI3K/Akt/NF-κB通路缓解肠道损伤并修复屏障功能。

3．4临床转化与产品开发前景

论文系统总结了现有随机对照试验证据：三七总皂苷（血塞通）在2966例缺血性脑卒中多中心RCT中显著提高3个月功能独立率（89.3% vs 82.4%）；人参皂苷制剂在改善空腹血糖、降低急性呼吸道感染发生率（26.7% vs 80%）及抗疲劳方面展现明确临床价值。针对皂苷口服生物利用度低的瓶颈，研究讨论了纳米载体、磷脂复合物及微生物定向脱糖基化等先进递送策略，为下一代皂苷基功能食品与营养制剂开发指明了方向。

四、研究意义

本研究具有以下重要意义：

1. 机制统一框架：首次提出并系统论证了膳食皂苷通过双向、情境依赖性调控PI3K/Akt信号通路发挥广谱健康效应的统一机制，打破了以往“单一方向调控”的认知局限，为理解皂苷“多靶点、多功效”特性提供了分子基础。

2. 构效关系图谱：建立了皂苷元骨架类型（PPD vs PPT）、糖链长度与糖基化位点同PI3K/Akt调控方向之间的清晰“结构-机制-活性”关联，为定向筛选、结构改造及合成生物学制备提供了分子设计依据。

3. 代谢-活性关联：系统阐明了肠道菌群脱糖基化与肝脏生物转化如何协同决定皂苷体内命运，揭示了“代谢指纹”（如Compound K、PPD苷元）比母体糖苷更具药效活性的规律，为个性化营养干预与标准化剂量制定奠定了理论基础。

4. 转化医学价值：通过整合临床RCT证据与已上市产品案例（如血塞通、标准化红参提取物G115），论证了皂苷从传统药食两用资源向循证功能食品及营养制剂转化的可行性，并提出了机制驱动的临床验证与先进递送技术并重的未来研发路径。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jafc.5c17741

稿件来源：食品药品学院

初审：陈超烊

复审：杨春敏

终审：欧仕益